我们都知道，杀伤性T细胞，也就是CD8+T细胞是抗击肿瘤的主力军，但是很多肿瘤浸润的CD8+T细胞处于耗竭状态，表达抑制性受体，比如PD-1。虽然包括PD-1抑制剂在内的免疫检查点抑制剂已经在多种癌症中取得了成功，但仍有部分患者无法获益，这也说明，我们对癌症和免疫系统的探索还有很大的可进步的空间。
在今天的《自然》杂志上，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）的免疫学家李明的团队发表了新的研究成果[1]。
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他们确定了此前新发现的一类新的免疫细胞——类杀伤性先天性T细胞（ILTCK）有成为抗肿瘤T细胞的强大潜力，它们不会因表达抑制性受体PD-1而耗竭，类似先天性免疫细胞一样不依赖于抗原提呈细胞即可识别更广泛的非突变抗原，可通过响应癌细胞产生的白介素-15（IL-15）分子杀灭癌细胞。这些独特的特性或许能够让它们成为免疫治疗的新靶点。
年时，李明博士团队首次发现了ILTCK这种新型T细胞的存在[2]，它们的特征为高表达NK1.1、CD49a和CD，与自然杀伤（NK）细胞、T细胞和不变NKT细胞具有不同的基因表达特征。初步小鼠实验显示，ILTCK能够参与抗肿瘤反应，它们的产生依赖于细胞因子IL-15。不过，ILTCK从何而来？它们如何抗肿瘤？这些问题当时还都不清楚。
在这次的研究中，研究人员确认，ILTCK在乳腺癌小鼠和人类结直肠癌的肿瘤组织中均存在，表明它们是一类进化上保守的肿瘤免疫细胞。
研究人员对乳腺癌小鼠肿瘤组织中的CD45+TCR（T细胞受体）+CD8α+细胞进行了单细胞RNA测序，共鉴定出了5类不同的T细胞，其中第三类（C3）高表达Gzmb、Klrb1c（编码NK1.1）和Fcer1g，正代表了ILTCK。其余几类中，有高表达幼稚T细胞标志物，如Il7r和Tcf7的，可能包含了最近被激活的T细胞（C1），还有高表达Mki67和Top2a的正处于增殖状态的T细胞（C5）。
5类T细胞的基因表达特征
从分化轨迹上来看，ILTCK不符合从激活到耗竭的传统T细胞分化途径，因此，要么ILTCK是由C1类细胞通过独特的分化途径产生的，要么C1类细胞根本就不是ILTCK的祖细胞。
进一步的分析显示，ILTCK在次级淋巴器官中的激活不依赖于树突状细胞，与传统CD8+T细胞有不同的“本体”。在肿瘤中，表达ILTCK源性αβTCR的胸腺细胞持续且特异性地产生NK1.1+ILTCK，而不产生PD-1+T细胞。
这表明，NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞代表了两种相互排斥的细胞分化命运，由胸腺细胞以TCR特异性依赖的方式产生。它们没有共同的TCR对，两者不是由共同的祖细胞分化而来。
NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞不同的分化命运
为了更深入地了解ILTCK谱系的特征，研究人员将肿瘤浸润的NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞与其各自的胸腺祖细胞进行了比较。他们发现，ILTCK祖细胞Lat和Cd2的表达减少可能抑制TCR信号传导，使得成熟的ILTCK不太容易耗竭。编码很多NK受体和信号分子的基因在ILTCK祖细胞中表达增加，在成熟的ILTCK中也仍然保持。
无论是小鼠肿瘤模型还是结直肠癌患者的肿瘤组织，研究人员都发现了Fcer1g稳定的差异化表达，它可以作为一个进化上保守的ILTCK谱系标志物，不受ILTCK激活状态的影响。
除了分化途径不同，不易耗竭外，传统的CD8+T细胞识别癌细胞表明特定的突变抗原，也就是新抗原，而ILTCK可以识别非突变抗原，识别范围更广。
和此前的研究一致，ILTCK的产生非常依赖促炎细胞因子IL-15，它的水平与IL-15呈正相关关系，在无法产生IL-15的小鼠中，也几乎检测不到ILTCK胸腺祖细胞。
IL-15正常表达（Il15+/+）和缺陷（Il15-/-）小鼠ILTCK的水平差异
比较幸运的一点是，健康组织中通常不太会存在IL-15，而肿瘤组织中则有大量的IL-15，在本研究使用的结直肠癌患者的肿瘤组织中，研究人员也确实检测到了高水平的IL-15，这就表明，ILTCK能够针对肿瘤组织进行靶向打击，尽可能地避开健康组织。
如果自身储备不足，那么异位激活IL-15信号过继转移工程化ILTCK祖细胞也是可以的，研究人员纯化了小鼠的ILTCK胸腺祖细胞，表达可由他莫昔芬诱导的转录因子STAT5B的活性形式（STAT5B-CA），它可以协调IL-15信号通路下游的转录程序[3]。
把纯化的细胞过继转移到淋巴细胞缺陷的荷瘤小鼠中，4周后，STAT5B-CA的表达使得转移的细胞和NK1.1、GZMB的表达扩增了60倍，相比没有接受细胞转移的和转移了但没有用STAT5B-CA武装的，肿瘤的生长得到了显著的抑制。
如果是免疫正常，淋巴细胞丰富的荷瘤小鼠，过继转移细胞治疗的效果就更好了，STAT5B-CAILTCK祖细胞在肿瘤中定植更容易，扩增和效应分化，以及肿瘤生长受限的效果更强。据此，研究人员认为，ILTCK的IL-15信号通路是强效抗肿瘤的潜在靶点。
转移了STAT5B-CAILTCK祖细胞（红）的小鼠的肿瘤生长显著受限
李明博士认为，这类特殊的ILTCK可以作为靶点，或者通过基因工程改造用于抗肿瘤，它们或许比传统的T细胞更“擅长”触达和杀灭实体瘤。MSKCC已经提交了关于在癌症免疫治疗中使用ILTCK的专利申请[4]，未来将继续进行更多更深入的研究。
参考文献：
[1]Chou,C.,Zhang,X.,Krishna,C.etal.Programmeofself-reactiveinnate-likeTcell-mediatedcancerimmunity.Nature().
本文编辑：佚名
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