随着临床对血液肿瘤疾病的研究不断深入，传统的“单打独斗”单科诊疗模式已不能再满足当前临床的诊治需求，如何通过多学科诊疗（MDT）模式为患者“量体裁衣”，制定更优的个性化治疗方案是当前临床探讨的热点。
在近期召开的血液病数字诊疗专委会第一届学术交流会议中，华中科技大学同医院曹阳教授带领的MDT团队共同分享了一例罕见血液肿瘤在MDT模式下的综合诊断和治疗流程，让我们跟随MDT团队的步伐，从临床、病理、遗传学、分子学等多方位视角，看整合诊断模式如何拨云见日，为罕见血液肿瘤疾病指明精准诊疗方向。
“花式”增高的白细胞疑点重重
病例汇报（王高翔医生）：患者，男，14岁，因“发现白细胞进行性升高2月”入院。患者伴有乏力、消瘦、肌肉酸痛、咳嗽、大关节疼痛症状，未出现发热；既往史无特殊。
入院后体格检查示咽充血，双侧扁桃体2~3度肿大，全身浅表淋巴结无痛性肿大，心肺（-），肝肋下2横指，脾肋下4横指，无皮疹，双下肢无水肿。血常规结果显示白细胞异常增高（图1）。
图1：患者入院时血常规结果
这样一例呈现亚急性病程（2个月）、髓外淋巴组织浸润、白细胞“五花八门”式异常增高的病例，为我们留下了较缓慢、浸润广、多样化的第一印象，基于此，我们逐步拟诊为慢性骨髓增殖性肿瘤。
MICM诊断体系助力抽丝剥茧
为了进一步明确诊断，与淋巴瘤、急性白血病等疾病更好地鉴别，我们完善了包括细胞形态学（M）、免疫学（I）、细胞遗传学（C）和分子生物学（M）在内的MICM诊断。
形态学结果（图2）：骨髓增生活跃，以粒系增生为主；嗜酸性粒细胞明显增多；无原始幼稚细胞；NAP染色阳性率为75%，积分；BCR-ABL（-）。提示患者虽然存在慢性骨髓增殖性肿瘤的表现，但并不符合慢性粒细胞白血病的特点。
图2：患者细胞形态学结果
流式免疫分析（图3）：淋系、髓系均未见明显异常，初步排除急性白血病和慢性粒单核细胞白血病。
图3：患者流式结果
细胞遗传学（图4）：存在5号和9号染色体平衡易位，但与常见的嗜酸性粒细胞增多症患者不同，此患者并未出现PDGFRB\ABL1\JAK2的断裂重排。
图4：患者细胞遗传学结果
分子生物学（图4）：通过NGS、RNA-Seq、RNAcapture检测，发现患者存在ZMYM2-FLT3融合基因，FLT3突变和重排。值得注意的是，FLT3基因突变提示累及为13号染色体，而非细胞遗传学结果提示的5号和9号染色体异常，因此我们对患者骨髓标本做FLT3断裂分离探针检测，证实了FLT3的断裂重排。
图5：患者骨髓标本FLT3断裂分离探针FISH检测
（FLT3仍位于13号染色体上）
综合上述结果，我们进一步诊断患者为骨髓增殖性肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多（MPN-eos），FLT3rearrangement（ZMYM2-FLT3）。
“一元论”无法解释
是求同存异？还是异中求同？
患者入院后给予羟基脲和小剂量阿糖胞苷以缓解症状，疗效尚不理想。
考虑患者髓外侵犯较广，入院第5天时完善PET-CT检查，结果提示异常SUV值升高，可见全身多处脏器及浅表淋巴结浸润。
入院第12天，患者出现扁桃体和颈部淋巴结数量明显增多，针对颈部淋巴结行超声定位下穿刺活检，病理报告提示为T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）表现（图6）。
图6：患者颈部淋巴结活检组织病理结果
我们将穿刺标本同步进行流式分析（图7），也得出了一致的结论：考虑为异常幼稚T淋巴细胞可能性大。
图7：患者颈部淋巴结活检组织流式分析结果
文献回顾
现有的研究表明，MLN-eos是一种起源于多能造血干细胞的疾病，其表现形式和累及的谱系多种多样，但其典型的组织病理学表现为骨髓和外周血中的增殖性改变伴随嗜酸性粒细胞增多，并且在淋巴结和胸腺中存在T-LBL的反应。
通过对比这例患者淋巴结和骨髓中肿瘤细胞的FLT3断裂探针，发现了一致的FLT3断裂重排的信号（图8），这就解释了依据骨髓MICM体系诊断为MPN-eos，而依据淋巴结活检却诊断为T-LBL。
图8：患者淋巴结和骨髓中肿瘤细胞的FLT3
断裂探针信号
因此，根据第5版WHO分类标准（图9），我们最终准确“对号入座”，明确该患者确诊为髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多（MLN-eos）。
图9：第5版WHO新分类MLN伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）的遗传学异常
MDT团队小结
Q1:MLN-eos与T-LBL在病理上是否存在特异性？其中是否存在异常的嗜酸性粒细胞浸润？
病理解读（况东教授）：患者淋巴结病理结构存在异常，且呈现母细胞样，病理检测结果为：TdT（弥漫+），CD3\CD5\CD43（+），CD4（部分+），BCL2（弱+），CD34\CD8\CD10\BCL6\CD19\PAX5\MPO（均-），Ki-67（均80%+）。
结合患者年龄、细胞的母细胞样形态、TdT的弥漫阳性以及患者的影像学检查，符合T-LBL的检查结果。
Q2:为什么会看到结构上的异常和分子学的异常完全不能匹配的一个现象，该怎么去理解和解读？
遗传学解读（李钦璐教授）：首先，FISH的检测灵敏度有限，且其仅能探测已知常见位点；其次，相同的染色体的位点可累及众多基因，那么5号、9号染色体平衡易位是否累及有其他的融合基因，也需要进一步的通过基因检测的手段来进行明确。
此外，在使用患者的骨髓以及淋巴结的穿刺物进行FISH杂交时，在骨髓和淋巴结的间期细胞中都发现了不典型的FLT3分离信号。这个信号的出现，一方面说明患者存在FLT3的重排异常，另一方面也说明，FLT3基因的改变是非常微小的，而其变化在宏观的染色体核型上可能并不能观察到。
考虑这种疾病虽然在骨髓和髓外的表现不同，但其作为一种起源于多能造血干细胞的疾病，拥有共同的遗传学本质，这些都支持我们做出最后的诊断。
Q3：FLT3的信号为什么呈现为不典型的阳性信号？5号、9号染色体的异常为何在FISH探针和RNA-Seq中均未检出？
分子学解读（林作鹏教授）：测序结果显示，FLT3与ZMYM2存在融合，且ZMYM2-FLT3融合基因在MPN-eos患者中有过报道。但由于ZMYM2和FLT3基因均位于13号染色体上，且距离较近，这也造成了信号的不典型性。
而染色体异常未检出，可能有以下三点原因：1.抑癌基因的融合事件有可能不产生新的转录本（失活融合），只能在DNA水平发现；2.染色体发生重排，但并没有发生转录；3.转录水平低于RNA-Seq的检测下限。
Q4：基于现有的检查结果和诊断，应如何优化该患者的长期诊疗计划？
诊疗计划与病例小结（曹阳教授）：我们对既往有文献报道的16例MLN-eos患者的治疗方案进行分析，发现患者对FLT3抑制剂有一定的敏感性，并能够获得部分缓解；但疗效难以持续，患者在短时间内可能出现病情进展或急性变。
而在患者对FLT3抑制剂治疗有反应后，选择早期进行造血干细胞移植，例如选择在非进展期或非急性变期开展，能够获得良好的疗效。同时，造血干细胞移植是目前认为的该类患者唯一可能获得长期生存的手段。
该例患者前期通过化疗后已经达到完全的血液学缓解，但是由于疫情的耽搁，再来复诊时候已进展为PR状态。接下来我们拟通过化疗和FLT3抑制剂的再诱导，使患者可以桥接异基因造血干细胞移植，最终在TKI的维持下以期获得长期生存。
这例患者的诊疗过程很好地体现的MDT模式在血液肿瘤中的优势，病理、分子、遗传等多种技术的助力最终明确了诊断，真正“让罕见被看见”。MLN-TK虽然是多克隆干细胞疾病，有多种不同的伴侣基因和临床表现，但“异中有同”，具有TK的活性，因此给我们的诊疗指明了方向。由此可见，MDT团队共同开展的整合诊断模式是未来血液系统疾病精准诊疗的重要发展方向。
专家介绍
曹阳
华中科技大学同济医学院
医院血液科
华中科技大学同医院血液科副教授副主任医师
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组员
中国抗癌协会血液专委会T细胞移植和细胞免疫治疗学组秘书
湖北省抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
湖北省抗癌协会T细胞移植和细胞免疫治疗学组秘书
主要从事造血干细胞移植和细胞免疫治疗的基础和临床工作。主持国家自然科学基金面上项目，青年基金，教育部重点学科新教师基金，参与科技部、支撑计划及国家自然科学基金重点项目等多项研究。在专业领域发表相关论文20余篇，其中以第一作者和通讯作者在国际SCI杂志包括JEM上发表论文数十篇。